为人体续命,猪准备好了吗

想象一下,如果你是一名心脏病患者,支撑你生命的「发动机」即将熄火,换一颗他人的心脏,是*的选择。但是,医生很遗憾地告诉你,即便列入候选名单,你仍然需要 3 年时间才能等到一颗可供移植的心脏,你会8 e t g R [是一种什么心情?

事实上,每年有几十万病患陷在这样一个无解的困境里。根据数据O x p D T Q # X 5,在中国,能及时匹配到捐献器官的病患只有区区 6x f X / P { (%。放眼! q . h U y e @ H全球,这个数字也无法提得更高——毕竟,能捐献的器官数量是极其有限的。

为了b , *能扩大捐献器官的「供给」,科学家们甚至想到了听起来有点扯的方案:把动物的器官移植给人体。对很多人来说,这样的想法闻所未闻甚至骇人听闻。事实上,这一可能性已经被探索了几十年,尽管其实现难度并不比登月更r & N . * K简单。

但是,好消息已经传来。

2022 年 1 月 7 日,57 岁的 Bannet David 因为心脏功能衰竭、不适合其他治疗手段,而接受了猪心脏的移植手术,并延续了近两个月(59 天)的生命。对此,业内人士表示超出期待;毕竟,David 在手术前还患有严重的基础疾病及其b # @ Z $ W并发症。

2022年5) N 2 k月9日,马里兰大学医学院纪念历史上*个接受转基因猪心脏移植的 David Bennet

此前的半年时间里,还有 3 位脑死亡病人陆续接受4 ^ w h +了猪肾脏移植手术,且在观察期内^ T w . Z # A l m,猪肾脏; Q N W I U K u B功能运转良好。

而最近的一个月里,又有 2 位脑死亡病人也接受了猪心脏的移植手术,72 小时的观察期内并未出现超急性免疫排B M P 8 w斥反应。

这 6 个案例共同释放了一个信号:猪,正在为人类器官短缺带来e & s + t ] j 6 C希望。

\ = { { H b g #于已经o = h摸黑前行几十年的研究人员和创业者而言,这样[ 6 _ i o的希望无疑是一剂强心针。如果猪作为人类器官供体的技术路线被验证可行,其意义不亚于癌症被攻克,将成为医学界的圣杯,每年\ : [ 2 r延续几十万人的生命。

作为移植器官的主角,「供体猪」也正在飞上风口

这些看起来平平f X ]无奇的小猪,每头的「研发」成本在百万元左右,「贵到下不去嘴」。同样,研发养殖供体猪的公司,也开始受到更多关注,这似乎在推动猪作为人体器官的供体,向前一步。

01

「佩奇」上位

其实,把动i P 3 ~ I #物的器官移植给人体这样的技术路线,即异种器官移植,是器官移植的鼻祖。

几百年前,人类最开始想到的器官供体就是动物,当时还没有器官捐献,也就没有人的器官可以用来移植。但是,由于动物器官移植到人体的效果不佳,这才想到人类捐献。经过多年摸索和实验,目前,捐b E E M ~ f Q赠人的器官作为器官移植的供体,已经成为效果最理想的器官移植手段。

然而,新的困难在于,可供使用的人体器官数量始终非常有限,供n l d I B 5 S n给短缺。异种器官「不得不」再次走入人们的视线。

但这次回归,异种器官; b 9移植已经经历了近一个世纪的探索。在该领域深耕 40 年的陈忠S 7 ~ o c 1华教授把这个探索进( $ ~ [ ( r程概括为「四次破冰之旅」,而这中间经历的「冰冻S k # e期」分别W b ) K W ~是 37 年、11 年、30 年。他表示,每次遇到瓶颈和失败N K \ [ % U,这一探索均被迫中止,直到下一次契机。

显然,最近一次的「冰河消融」之前,异种器官移植已经坐了 30 年的冷板凳。陈忠: = E L A e华教授称之为「沉静的 30 年」,但这却不是沉寂的 30 年。

上世纪 90 年代,猪替代猴,被视为最理想的器官供体。这是因为猪的器官大小与人相似,且易于基因改造,也具有繁殖快等优势。经过基因* k l编辑的猪,可以*程度减少人体器官对它的免疫排斥。异种器官移植进入了「猪成为供体」的研究探索阶段。与此同时,诸如克隆、免疫抑制剂等生物技术的发展,再一次为异种器官移植的破– , p ~冰,提供了动力。

铢积寸累,直到最近一年发生的故事,终于打破了 30 年的沉静。

2021 年 9 月、11 月和 12 月,两个美国团队分别为 3 位脑死亡人类受体移植了经过基因编辑的猪肾,移植器官i 3 : $ $ k T V均存活 2 天以上,且未出现超急性免疫排斥反应。

这三个案例让人惊喜,因为来之不易。

此前,经过基因编辑的猪器官只能: k { 6 % L J ? ?移植到非人灵长类动物(比如:猴)体内来验证其安全性和有效性,不被允许临床上进行人体验证。但是,尽R x j C V z D } p管非人灵长类动物的基因与人类有 80%—90% 的相似性,可仍有很大不同。这就形成了悖论:即便不停地把猪9 M a u I ? M #器官移植到猴身上实验,也替代不了人,而无法验证移植到人类体内的安全性和有效性,就无法上临床。

直到纽约大学 Robert Montgometry 教授提出建议,这一悖论才出现了转机。Montgometry 教授认为,可以在猴和人类之间插入一个亚z l | Y临床模型,也就是脑死亡的病人,如果实验成功,则进入人体实验争L L U 9议就没那么大了。这个巧妙的提案最终在 2019 年得到了美国食品药监局(FDA)的应允。

最令a n K人振奋的事发生在 2022 年 1 月 7 日,一名患有严重心脏病的病人 David Bennett 不适合接受人体心脏移植。主c 3 z \ . z x u治医生 Bartley Griffith 向美国 FDA 申请了! ; S ; Z ; ~同情使用的特别批准,依据规定,医生可以在穷尽所有治疗手段后诉诸实验性疗法T ; 0。David 自己也同意接受基因编辑猪心脏的移植手术。

术后,David 的身体状况良好,还在医护人员的陪n B [ X [ @ | P同下看了超级碗比赛。最终,经D r g t过基因编辑的猪心脏为 David 延续了 59 天的生命。

至此,探索了几十年的基因编辑猪终于「意外地」*次进M d 1 X g , E W行了人体验证,且延续了人体近) Q 0 w W [ % p两个月的生命V 3 N ] 4

这个「*次」,令人振奋。相比之下,发生于 1967 年的首次人与人同种之间的心脏移植手术,只让患者存活了 18 天;发生于 1984 年的异种移植,一个名叫 Baby Fm X E 2 G x e Yae 的小女孩被移植了狒狒的心脏,+ 8 o P g L #也只存活了 21 天。

毫无疑问,David 案例推动异种器官移植迈出F M #了里程碑意义的一大步。

此前,由于涉及伦理法规,基因编辑猪一直难以上人验证,这是这条创新5 g C赛道更具挑战的地方。所以当机缘巧合下 Bannet David 接受了猪心脏并存活了两个月时,业内外无比珍视这个案例,David 的死因解A ` _读也成为验证j Q \ X当前技术路线成熟与否甚至是对错与否的标准,w f [ !人们对它「寄予厚望」,希望这是猪作为异种器官供体成功破晓前的黎明。

毕竟,这是二十年来*的一次突破J } _ H。倘若这一技术路线成功,将为数十万人口带来活下去的希望。

终于,2022 年 6 月? e D j 22 日,「检验报告」来了。

四大医学顶刊之一《新英格兰医学杂志》发表了 Bannet David 接受基因编辑猪心脏的论文,其死因也*次得到了主治医生团队的详细披露。

结果表明,当前异种移, ( M V Y i a植的技术可以解决猪与人之间超急性免疫排斥问题,但是导致 David 心力衰竭的原因还有待进一步探索,可能是受到了猪巨细胞的感染,也可能受到了其他不明原因的影响` ] T h r Q也就是说,尽管这一技术路线的前景可期,但还需要更多的临床案例来检验、迭代经验。值得注意的是,美国 FDA^ \ j ` r { I s * 将于近日据此研判临床实验的可能性。

当 David 的2 F G z A案例给异种器官移植带来新希望时,作为器官供体的小猪,及其研发和养殖公司,也成为人们关注的焦点。

02

如何打造「百万金猪」

可以想像,要想「生养」好一头能做器官移植的供体猪,和一般用来吃的肉猪完全不同。专注于研发和培育器官供体猪的中科奥格公司创始人,潘登科告诉极客公园,这些小猪「贵到没人能下去嘴」。

与养六七个月就卖掉的肉猪不同,中科奥格培育的供体猪是小型猪,它的器官大小与中国人的相似,并且体型匀称z # K p G D。出于能够稳定遗传、批量繁育的考量,还要求u o W这种猪具有较好的抗病性和繁殖性。如此一来,经过基因编辑的供体猪一代代繁育迭代,才可能最终成为「人源化」的猪,把这样的猪器官放到人体内,人体就可以识别『它是「自己人」』、然后接受它。

由于Z \ t供体猪的器官将来要上人救命,对养护它的环境——培育基地的要求也j E e o a就相当苛刻了。工作人员表示,是要「当宝贝一样养着,d P L Q {哪怕宾馆(的客人),或者 Iv V 6 M h K 9 kCU 的病5 s L @人也住不了这么高级的地方。」

这尤其体现在生物安全的相关举措上。供体猪的培育基地Z e [ ~ ; X (要求达到「超洁净基础a B k ^ – |」的环境标准,病. / v L J )原微生物的携带越少越好。在专门做动物实验的饲养员的养护下,供体猪吃的奶全部要消毒杀菌,饲料配方也需进行溯源,不允许被任何潜在微生物感染。

有趣的是,供体猪在生育时也需要像人一样做剖腹产,这可不是怕它难产,而是避免猪仔经过产道(可能有微生物),在相对无菌的子宫里包着时就把猪仔剖出来,放到杀菌消毒后的保育箱里精心养护。

自猪仔出生以后,跟踪它的全生命周期的档案就开始被记录,全年 365 天每天 24 小时都要被r i B V监控。这样一来,它的系谱是什么、基因鉴定记录、发过什么病、什么状况、甚至每天的生理生化指标都「有迹可循」。

之后,到什么时间需要什么样基因z 4 Y W A u型的猪来配种繁育+ h T,这个猪就「去」哪里检验效果,一代、两代、三代……不停地迭代优化,作为一\ H z e K P [ g S个产品不! } w f w停地改进= | 7 a 7 F X ? i,直到达到临床使用的标准。. & b a w目前,中科奥格的 GTKO 小型猪已经迭代了 11 代。

其实,业内关于『敲掉或者插入哪几个主要的基因』已经有共识,即:敲除几个p w / n q 4 L `特定的猪基因,w ! F J ! N 2以防止免疫排斥和器官异常生长;同时,敲入几个特定的人类转基因,以促进调节功能蛋白质的表达。

那为什么还需要不停探索基因组合、配! Z c s o Z _ C u种迭代呢?甚至迭代基因型成为了培育供体猪的核心竞7 4 i I – K k争力。} ) w X

潘登科解释道:「得到一头很好的人源化基因猪就跟中彩票似的」,「敲掉或者插入哪些基因是容易的,表达一个基因可不是那么容易,并且验证效果之后,这些基因可以稳定地遗传,其他人来做也有一致的效果」,这中间需要很多跨领域的关键技术和临床经验。

中科奥格的技术积累与创始人潘登科本人的经历密不可分。2005 年,潘登科从中国农业大学博士毕业,这一年,他和团队做出了*例体细胞克隆猪。2008 年开始,他专注于异种[ K 0 h – K @ s o移植的研究,并于 2018 年,决定搭建异种} : % 1 n l % %器官移植的产业化平台,创办了中科奥格n U K C Q 9 1 Y

一个例子是,「一家美国; 8 U A n同行编辑了一个基因后的表达效果特别好,但你可能做六七年也模仿不出来。」如果一个基R t K n因的表达效果不好,那么就要替换其他基因试试看,改造一两个基因后要不停地Z l ` X配种、繁育,直到表达效果最理想的基因组合出现,继而能够培育出稳定的产品,育成一个种系。

这也y l U j I | 6是培育F – J i G Z 0 &供体猪的*目标。一方面,要迭代出真正能达到上人标准的猪,人体接受经过基因编辑的猪器官f = _ ` X移植后,至少8 F p G E k与接受人体器官捐献的移植效果相同,甚m S O !至更好。另一方面,要做到能一致性地批量f T , he & : % 7 3 I i产供体猪,达到产品级的稳定水平,可Z s { p 4 x以对市场有求必应。

03

供体猪,向风口起飞

理论上,一旦C – f确定好猪的基因配型,就可以像工业产品的生产一样工C O * * C厂化、标准化「生产」器官。这就意味着患者可以随时做移植,按需治疗,不受时机、数量和质量的限制。

基于这样的前景,一些公司开始产业化培育这种供体猪,从基因编辑、到克隆培育、再到种系繁育,逐渐建立了供体猪的一站式培育平台。

早在 2004 年,德国团队就投入了大量经费进行未来 20 年的产业布局,培b A 6 d 2育基因改造猪及异种胰岛、心脏和肾脏。L g F b ) _ u

在美国,供体猪的探索更为活跃,涌现出不少产学合作研发的案例。

这次为 Bannet David 提供猪Q t X q心脏的正是业内引领者 Revivicor 公司。Revivicor 的前身 PPL Therapeutics 曾在 1996 年成功做出世界上*例克隆羊——多莉,技术积累深厚。值得注意的是d N l v 1 w,2011 年,Revivicor 被美国生物制药巨头 United T3 & uherapeutics 收购

就异种移植领域的探索而言,2001 年,Revivicor 成功培育出 alpha-gal 基因敲除猪。2020 年,这种猪获得了 FDA 的批准,可以被用作人类治疗的备选方案。

另一家创立于 2015 年的 eGenesis 公司r 9 v Y 2 .则在基因编辑方向上突破了异种移植方案S a z ` X 5 D 0 *。其创始人 George Church 教授和杨璐菡博士来自哈佛大学,团队希望通过 CRISPR 基因编辑工具,来制造安全并且与人类相_ O W 3 l I l f ?容的猪器官。2019 年,eGenesis 公司 C 轮融资 1.25 亿美元,并计划在 2022 年底申报临床实验。

此外,这个产业里也有一些中国公司的M . M m + _ G身影。其中,业内有口皆碑的公司湖南赛诺已经在这个领域深耕了 20 年;他们的*目标是,通过猪胰岛L \ J ^ / p v e的异种移植,纾解糖尿病病人的生命困境。

显然,这个赛道的创业者都需要长期深耕,身处其中的创业者需要强大的信念才能坚持下去。毕竟,对于供体猪这条技术路线,还z I j k Y e看不到一个确定可期的未来。

而这样的信念往往来源于特殊的感同身受。一方面,一头扎进这个赛道的创业者看到了供体猪的技术前景——疏解无数生命困境;另一方面,很多人押注这个赛道是因为无法拒绝的理由g @ ] N ; n 8:曾经是病人,或者家里有这样H e 1的病人。

前文提到的提出亚临床模型的 Robert Montgometry 教授就曾是心脏病患者。4 年前,他接受了心脏移植手术,这促Y e v m [ U ` v使他思考异种移植方案。近年来,他致力于推动异种器官移植:从提出亚临床模型、打破不能上临床的M H h u M m ) U悖论,到最终实践亚临床模型(前文提到的两例猪肾脏移植在脑死亡病人* } [ 3体内的手术是由 Montgometry 团队主导的),他还在继续推动供体猪进入临床。

的确,除了像这样的理由,很难想象数十年烧钱,只为换一个生命的可能性。毕竟,异种移植整体的技术路线还处于早x 4 j f期、不确定性较大、回血周期较长。尤其在过去的十年,高投入、长周期、高, 4 9 o b不确定性,是投资人不愿意碰的项目。

好在,这一困境似乎松动了。

近一年来猪器官上人的临床实验让更多人看到了供体猪的前景,更W n ( V + \ ] 7 %多的人开始了解到解决器官短O i ? s S &缺的这一技术路线,相关领域的产学研展开了更多合作。这让参与其中的创业者保持总体乐观。毕竟,很多领域的创新突破,都是受到了极端案例的推动。

同时,硬科技概念下,很多投资人开始把目光投向生物医药赛道,异种移植也q f # $ h ! @ {因此有了更多被看见的可能。

当然,这个赛道还需要更多经验积累,但更多人参与进来让这件事有了更大的赢面。

正如穿越了异种移植 3 个周期的现代移植之父 Thomas Starzlc | J V G z f 的生前愿景:历史告诉我们,昨天认为不可思议、今天勉强可以实现的,往往明天就会成为常规操作。

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